Pro ME/CFS neexistuje specifické vyšetření, test a v České republice prozatím ani jednotný doporučený diagnostický postup. Velkým průlomem v historii onemocnění je publikace guidelines britského National Institute for Health and Care Excellence z roku 2021.
Klíčové pro stanovení diagnózy ME/CFS jsou klinické symptomy: zásadní snížení výkonnosti, nevolnost po námaze, poruchy spánku, kognitivní poruchy (podrobnosti viz klinický obraz), které přetrvávají minimálně 3 měsíce a nejsou vysvětlitelné jiným onemocněním.
V současné době se tedy jedná o diagnózu stanovenou per exclusionem (lat. diagnóza vyloučením). V dříve užívaných diagnostických kritériích bylo zhoršení po námaze – PEM uvedeno jako nepovinné kritérium, tímto způsobem tak mohli být diagnostikováni i pacienti, kteří ME/CFS netrpí, jejich užití proto není vhodné.
Projevy podobnými CFS se mohou manifestovat i některé další stavy, které je třeba vyloučit, a to např.: